Efter at have slået Atlanta på Wembley i sidste uge, blev Jaguars det første NFL-hold til at spille to kampe uden for USA i samme sæson, denne gang foran lige over 61.000 på Tottenham Hotspur Stadium.
Bills spillede kun deres anden internationale kamp - og deres første, siden de tabte 34-31 til Jaguars i en anden thriller på Wembley i 2015.
Travis Etienne løb for 136 yards og to touchdowns i fjerde quarter, og var kampens helt store aktør, og scorede på et 35-yard løb med lidt under tre minutter tilbage
Josh Allen bragte Bills tilbage to gange, sent i fjerde quarter. Han løb den ind fra 3 yards for at afslutte et 75-yard drive, der kun tog 45 sekunder, og gjorde det til 25-20 før two minute warning.
I kampens slutning fik Jaguars fat en fumble fra Bills, og så var kampen reelt afgjort.
Josh Allen var 27 ud af 40 for 359 yards og to touchdowns. Stefon Diggs havde otte catches for 121 yards og et touchdown, og Gabe Davis havde seks catches for 100 yards og et point.
For Jacksonville endte Trevor Lawrence på 25 ud af 37 for 315 yards, med et touchdown, og to tabte fumbles. Receiver Calvin Ridley greb syv bolde for 122 yards.