Mahomes, den 27-årige quarterback, som førte Kansas City til den anden Super Bowl-titel på fire sæsoner i februar sidste år, skal lede Chiefs mod Detroit i åbningskampen.
Han vil forsøge at føre Kansas City til en konferencefinale for sjette sæson i træk i håb om at nå Super Bowl 58 i Las Vegas den 11. februar 2024.
De fleste NFL-klubber starter deres sæson på søndag, mens Buffalo besøger New York Jets, som nu ledes af den firedobbelte NFL-MVP Aaron Rodgers, på mandag.
Mahomes siger, at han er motiveret af sit ønske om at vinde endnu en Super Bowl-krone.
"Jeg tror, at jeg altid har den der byrde på skulderen," siger Mahomes. "Det er mere, fordi jeg forstår, hvor heldig jeg er for at være her.
"Man har normalt ikke disse vinduer, hvor man kan vinde Super Bowls ret længe, og heldigvis for os har det vindue været meget stort. Men du går derud og har den mentalitet hvert eneste år, at du vil prøve at vinde den igen."
Chiefs er uden en nøglespiller i deres defensive enhed, da tackle Chris Jones fortsat strejker og håber på en bedre aftale. Jones lavede 44 tacklinger i sin karriere og matchede sit karrierebedste med 15,5 sacks, da han startede hver kamp i sin syvende NFL-sæson, alle med Kansas City.
"Han er den bedste forsvarsspiller i ligaen," sagde Chiefs' tight end Travis Kelce. "Han fortjener alle pengene i verden."
Kelce, som er favoritmålet for Mahomes, greb 110 kast for 1.338 yards og 12 touchdowns i sidste sæson. Men der var tvivl om hans skadesstatus, efter han pådrog sig et forstrakt knæ under tirsdagens træning.
Chiefs er stadig det hold, man skal slå, men ingen klub har vundet to Super Bowls i træk, siden Tom Brady førte New England Patriots til sejr i NFL-mesterskaberne i 2004 og 2005.
Men for første sæson siden 1999 vil den legendariske quarterback Brady ikke være til stede, da han er gået på pension efter en rekordhøst på syv Super Bowl-titler.
Der er en lang række andre klubber, der venter på at overtage tronen, herunder Jets, hvor 39-årige Aaron Rodgers ankom fra Green Bay i april.
"Jeg tror på, at vi har en reel chance for at gøre det," sagde Rodgers. "Jeg tror, vi er et af de hold."
Han skal lede en klub, der er genopbygget til at vinde nu, men som ikke har vundet en Super Bowl siden 1969 og ikke har været i slutspillet siden 2010. Rodgers siger, at kemi er lige så vigtigt som talent.
"Det her hold er virkelig talentfuldt," siger Rodgers. "Vi må se, om den anden del holder sammen."
Ravens bruger mange penge på at flyve højt
Eagles, som ledes af quarterback Jalen Hurts, tabte til Kansas City i Super Bowl for syv måneder siden, men forventes også at kæmpe sammen med San Francisco, Buffalo Bills anført af Josh Allen og Cincinnati Bengals, som har været uden Joe Burrow i næsten seks ugers træning på grund af en lægskade.
Detroit tager til Kansas City torsdag med håbet om at nå slutspillet for første gang siden 2016 og efterfølgende vinde en slutspilskamp for første gang siden efterårssæsonen i 1991.
Lions vandt otte af deres sidste 10 kampe i sidste sæson og sluttede 9-8, deres bedste sæson i fem år. Jared Goff, som førte Los Angeles Rams til Super Bowl i 2019, vender tilbage for at styre angrebet efter at have kastet 4.438 yards og 29 touchdowns i sidste sæson.
Baltimore skrev kontrakt med Lamar Jackson, der er en stor run-passtrussel, om en femårig forlængelse til en værdi af 260 millioner dollars og brugte 15 millioner dollars på den tredobbelte Pro Bowl-wide receiver Odell Beckham Jr, som sidst spillede i Super Bowl i 2022. Han har dog været plaget af alvorlige knæskader gennem karrieren. Hvis de to spiller godt sammen, kan Ravens flyve højt.
"Jeg har en fantastisk gruppe af fyre omkring mig, og lige nu føler jeg, at det er tid til at løfte sig," sagde Jackson.
Baltimore har en lønningsliste på 303 millioner dollars, kun overgået af Jets og Cleveland.
Håbet vender også tilbage i Washington, efter at den nye ejer Josh Harris overtog i juli fra Dan Snyder, som købte klubben i 1999 og kun fik holdet to gange i playoff.