Messi havde været anonym indtil det 45. minut, hvor han bragte Inter foran - han modtog en lang bold i feltet og fik en heldig retur fra Crew-forsvareren Malte Amundsen, før han prikkede bolden i mål.
Få minutter senere gjorde Messi det til 2-0, da han udnyttede en dårligt sammensat mur til at sende et præcist frispark op i hjørnet forbi den stillestående Columbus-keeper Patrick Schulte.
Messi, som for nylig vendte tilbage efter to måneders skadespause, har nu scoret 17 mål og lavet 15 assists i 17 kampe.
Men 20 sekunder efter starten på anden halvleg fik Columbus reduceret, da bolden havnede hos Diego Rossi lige inden for feltet, og han sendte et listigt skud op i det lange hjørne.
Lige efter genstarten skænkede Columbus Miami et tredje mål, da Schulte stak af fra sin markør, men med forsvarsspilleren Rudy Camacho i vejen afleverede han bolden til Luis Suarez, som headede den ind i det ubevogtede mål.
The Crew kæmpede sig dog tilbage igen og gjorde det til 3-2 på et straffespark begået af Cucho Hernandez, efter at Noah Allen havde haft hånd på bolden i feltet.
Men igen gik det momentum, Columbus havde fået, tabt, da Camacho blev udvist med sit andet gule kort efter en tackling på Federico Redondo.
Syv minutter før tid fik Crew dog en fantastisk chance for at få et point - og forhindre Miami i at fejre sejren - da et straffespark blev dømt for hånd på bolden mod Ian Fray efter en VAR-gennemgang.
Men denne gang var colombianske Hernandez' straffespark svagt, og Miamis målmand Drake Callender dykkede til højre og reddede for at sikre sit hold trofæet.
"Jeg er glad for at få det første mål og tænke på, hvad der kommer. I dag var det en meget hård modstander. De vandt trofæet sidste år De er et godt hold," sagde Messi til Apple TV.
"(Selv om de var) en mand i undertal, led vi til det sidste, og det viser, hvad dette hold er ," sagde han.
Mødes de igen?
Mesteren i MLS afgøres af vinderen af MLS Cup-slutspillet - hvor rivalerne fra Eastern Conference, Crew og Miami, kan mødes igen.
Inter Miami har 68 point med to kampe tilbage, hvilket sikrer, at de afslutter MLS-sæsonen med ligaens bedste resultat. Hvis de vinder begge kampe, vil de sætte ny pointrekord for en enkelt sæson.
Inter, der er topseedet i Eastern Conference, har hjemmebanefordel i hele slutspillet.
Columbus er nummer to i øst med Cincinnati, som tabte 3-2 til New York City, på tredjepladsen. Orlando, som slog Philadelphia 2-1, er nummer fire.
Holdet på ottende- og niendepladsen i hver konference mødes i wildcard-runden. Første runde af slutspillet spilles som "bedst af tre", hvor de fire bedste hold får to hjemmekampe. Konferencens semifinaler og finaler er vind-eller-forsvind kampe
Messi sagde, at Shield var en "sekundær" præmie for hans hold og sagde, at MLS Cup-titlen fortsat er holdets hovedmål.
"Det første mål er nået, og nu er vi nødt til at tænke på, hvad der er det næste," sagde han.
"Første runde er tre kampe, men derefter er det én kamp, og alt kan ske. Men vi har den store fordel, at vi spiller alle kampene på hjemmebane, og det var det, vi gik efter. Vi er meget stærke på hjemmebane."
Charlotte, der ligger på syvendepladsen og trænes af den tidligere Aston Villa-manager Dean Smith, sikrede sig den sidste automatiske plads i øst, da Karol Swiderski scorede to gange i en 4-3-sejr over Chicago Fire.
Brasilianske Gabriel Pirani scorede to gange i overtiden, da DC United kom bagud og vandt 4-3 i Nashville og holdt liv i håbet om en wildcard-plads.