Den danske landsholdsprofil sparkede United på 1-1 kort før pausen og nåede at juble stort, men med hjælp fra VAR blev det konkluderet, at bolden havde været ude over baglinjen, inden Marcus Rashford fandt Højlund i feltet.
Også Christian Eriksen var med fra start på Old Trafford, men heller ikke han gjorde nogen afgørende forskel i et opgør, hvor Brighton især efter pausen var klart bedst.
Danny Welbeck, Pascal Groß og Joao Pedro bragte Brighton på 3-0, inden midtbanespilleren Hannibal Mejbri pyntede på resultatet. Højlund blev skiftet ud efter 64 minutter, mens Eriksen fik fuld tid.
Manchester United ligger efter nedturen blot nummer 12 i tabellen, hvor Brighton til gengæld er nummer tre.
På Old Trafford var United nogenlunde med i en underholdende første halvleg, men Brighton var knivskarpe, og efter 20 minutter satte den tidligere Manchester United-angriber Danny Welbeck en målgivende inderside på et indlæg fra den tidligere FC Nordsjælland-spiller Simon Adringa.
United-defensiven blev udstillet igen to gange i anden halvleg, hvor først Pascal Groß og siden Joao Pedro blev sat i scene af venstrebacken Tariq Lamptey.
20-årige Mejbri sparkede flot en hurtig reducering i nettet, men lige lidt hjalp for et tandløst hjemmehold, som tabte 3-1 og som onsdag gæster Bayern München i Champions League.
Sådan gik det i de øvrige PL-kampe
Manchester City topper med maksimum 15 point, efter at Pep Guardiolas tropper ude vendte 0-1 til en 3-1-sejr over West Ham takket være træffere af Jeremy Doku, Bernardo Silva og Erling Haaland.
Lørdag bød omvendt på en optur for Tottenham, som med Pierre-Emile Højbjerg som sen indskifter fik 2-1 mod Sheffield United efter to scoringer i de døende sekunder.
Joachim Andersen og Crystal Palace havde kurs mod tre point i Birmingham, men her vandt hjemmeholdet Aston Villa 3-1 efter tre sene fuldtræffere.
London-klubben Fulham fik også en sejr, da de slog oprykkerne fra Luton med 1-0. Danske Mads Juel Andersen spillede hele kampen, men han kunne ikke sørge for point til bundproppen Luton.