Nummer 21 i verden sender Djokovic ud i Monte Carlo
4-6, 7-5, 6-4 vandt den undertippede italiener, der aldrig tidligere havde slået en verdensetter.
Musetti møder dermed landsmanden Jannik Sinner i kvartfinalerne ved Monte Carlo Masters, hvor Holger Rune også deltager.
Danskeren møder spiller fredag kvartfinale mod enten Daniil Medvedev eller Alexander Zverev. Vinder Rune, skal han op mod enten Sinner eller Musetti i semifinalerne.
Torsdagens nederlag er Djokovics blot andet i 2023, hvor han blandt andet i januar vandt Australian Open for tiende gang.
Kampen blev præget af en regnvejrspause på en times tid i tredje sæt, og i de to første var den præget sæt af to spillere, der havde mere end almindelig svært ved at holde serv.
Hele otte gange brød Musetti den serbiske superstjerne, der omvendt syv gange slog til i italienerens serv.
Generelt var opgøret præget af en del af fejl og manglende evne til at sætte sig på kampen. Således var det også i kampens sidste parti efter et tredje sæt, der ellers kun bød på et enkelt servegennembrud.
Ved 5-4 misbrugte en nervøs Musetti to matchbolde, og Djokovic gav sig selv chancen for at bryde med en formidabel baghånd.
Djokovic lavede dog 23 uprovokerede fejl i opgøret, og den sidste blev en bold i nettet på Musettis andenserv på fjerde matchbold, hvorefter den italienske triumf var en realitet.