Rune ubesværet videre mod træningsmakker i Indian Wells efter forrygende første sæt
Danskeren hamrede derudaf og var foran med 3-0 efter bare 12 minutter af første sæt.
Trods Musettis mere indædte modstand i andet sæt endte kampen med 6-2, 7-6 til Rune, der var passeret gennem anden runde uden kamp.
Rune havde slået Musetti i deres eneste, indbyrdes opgør af betydning i Queens sidste år, og han virkede opsat på at revanchere den senere tids undervældende form.
Selv om danskerens italienske modstander bed sig lidt tilbage, fortsatte Rune med at dominere ham, båret frem af en forrygende førsteserv, og vandt nemt første sæt med 6-2 på lidt over en halv time.
Andet sæt blev en mere jævnbyrdig affære, som en nu aldeles tændt Musetti tvang ud i tiebreak efter selv at have fået styr over sin serv og sine kontraslag.
Den kom Rune dog stærkest ud af, trods Musettis sene opblomstring, og dermed er Rune videre i den profilerede, amerikanske turnering, hvor han i næste runde møder enten Taylor Fritz eller Sebastian Baez.
Som syvendeseedet var Rune oversidder i første runde, og i anden runde gik danskeren også videre uden kamp, da canadiske Milos Raonic trak sig med en skade, hvorfor kampen var hans første.
Rust var der dog ikke meget at se af. Da Musetti steppede op i andet sæt, var Rune koncentreret og stærk i de afgørende dueller.
Musetti vandt lodtrækningen, men valgte at lade Rune serve først, og det var en skidt idé.
En overbevisende Rune bragte sig således hurtigt på 3-0 i første sæt efter to sikre servepartier og et brud til 2-0.
Generelt virkede Rune ovenpå mod den formsvage italiener. Danskerens bolde sad på linjer, og antallet af uprovokerede fejl blev holdt godt nede, hvorfor det efter 34 minutter blev 6-2 efter endnu et dansk brud.
Musetti oppede sig i andet sæt, afværgede tre breakbolde ved 0-1 til Rune og tilspillede sig selv to breakbolde i det følgende parti, men Rune holdt fokus og fandt i perioder storspillet frem.
Rune og Musetti dystede på Indian Wells-anlægget Stadium 1, der er verdens næststørste stadion med sine godt 16.000 pladser, men med et starttidspunkt klokken 11 lokal tid var der langt fra fyldt op.
Der kom der lidt liv på lægterne i løbet af andet sæt, da Rune havde en diskussion med dommeren, men det ændrede ikke på forløbet.
Begge spillere holdt serv frem til tiebreaket, hvor Rune kiksede et smash, men ikke lod sig ryste og slog til på sin første matchbold.
"Jeg var lidt skuffet over mit spil i starten af andet sæt, hvor jeg følte, jeg kunne have gjort det bedre. Men tennis handler om at tage chancen, når den er der, og det arbejder jeg videre med," siger Rune i sit vinderinterview.
Også Caroline Wozniacki er videre til ottendedelsfinalerne i Indian Wells. Hun møder tirsdag Angelique Kerber.