Tsitsipas ryger sensationelt ud til nr. 118 i verden i Madrid
Tsitsipas, som ankom til den spanske hovedstad med kun ét nederlag på grus i denne sæson, tabte 6-4, 6-4 til den brasilianske kvalifikationsspiller på lidt over 90 minutter.
Grækeren var oversidder i første runde og kom ind i turneringen efter at have vundet titlen i Monte Carlo og nået finalen i Barcelona i de foregående to uger.
Men den venstrehåndede Monteiro så mere komfortabel ud på banen og nød godt af, at han allerede havde vundet tre kampe i denne uge gennem kvalifikationen og hovedturneringen.
Monteiro, havde en serveprocent på fantastiske 89 procent igennem hele kampen mod Tsitsipas, som reddede tre matchbolde i de sidste to partier, men måtte give fortabt på den fjerde.
"Det er helt sikkert en af de største sejre i min karriere," sagde Monteiro, som er videre til tredje runde i en Masters 1000-turnering for første gang.
"Jeg vidste, at det ville blive en rigtig hård kamp, men jeg prøvede at tro på mig selv hele tiden. Jeg havde det godt på banen, og jeg kan godt lide at spille på grus."
Siden starten af 2021 er det kun anden gang i 11 Masters-grusturneringer, at Tsitsipas ikke er nået frem til mindst kvartfinalen, og den 25-årige græker var skuffet over sin præstation.
"Jeg ville bare ønske, at jeg var i stand til at returnere, som jeg gjorde i det sidste parti," sagde Tsitsipas.
"Jeg følte mig ude af rytme i hele kampen på mine returneringer. Jeg følte mig meget ude af balance, og min krop var helt rundt på gulvet.
"Det er selvfølgelig ikke en god følelse, men jeg er nødt til at acceptere det og komme videre. Jeg var måske ikke 100 procent klar til denne kamp."