Italieneren slog den schweiziske veteran med cifrene 6-3, 2-6, 6-4, 6-2 på Louis Armstrong Stadium.
Turneringens forsvarende mester, Carlos Alcaraz, havde tidligere lørdag også spillet sig videre ved at slå britiske Dan Evans 6-2, 6-3, 4-6, 6-3 i en kamp, der varede 3 timer og 11 minutter.
Klarer både Alcaraz og Sinner sig videre fra ottendedelsfinalerne, mødes de dermed for andet år i træk i kvartfinalen i US Open.
Sidste års opgør mellem de to forløb over fem timer og blev med sin afslutning klokken 02.50 den seneste kamp til at blive afgjort i US Opens historie.
Som bekendt kom Alcaraz sejrrigt ud af opgøret, og han arbejder nu på at blive den første mand til at forsvare en US Open-titel, siden Roger Federer gjorde det i 2008.
Alcaraz indrømmer selv, at han er motiveret af muligheden for at matche Federers titelforsvar.
"Selvfølgelig er det mit mål at forsvare titlen ... Ingen har gjort det her siden Roger, så jeg ville elske at blive en del af turneringens historie sammen med ham," siger Alcaraz.
Alcaraz skal i ottendedelsfinalerne møde Jannik Sinners landsmand Matteo Arnaldi, der trods det faktum, at han er i gang med sin debut i en grand slam-turnering, slog 16.-seedede britiske Cameron Norrie med cifrene 6-3, 6-4, 6-3 på lige under to timer.
"Det var lidt sindssygt ... Jeg er en smule tom for ord. Men jeg synes, jeg spillede rigtig, rigtig godt," siger 22-årige Arnaldi efter kampen.
I ottendedelsfinalerne kan Jannik Sinner se frem til tysk modstand, når Alexander Zverev, der er nummer 12 på verdensranglisten, venter på den anden side af nettet.
Mens lørdag blev til søndag i New York spillede den tredjeseedede russer Daniil Medvedev sig videre i sikker stil til ottendedelsfinalerne.
Medvedev slog argentinske Sebastian Baez i tre sæt med cifrene 6-2, 6-2, 7-6.
Russeren skal i ottendedelsfinalerne op mod australske Alex de Minaur, der er seedet som nummer 13.
Medvedev vandt US Open i 2021.