4-6, 4-6, 6-1, 6-1, 6-3 lød sejrscifrene på for Djokovic i et opgør mod den 28-årige serbiske landsmand Laslo Djere, der ligger nummer 38 i verden.
Opgøret endte som en natteforestilling i New York. Klokken nærmede sig 2 lokal tid, før der blev fundet en vinder af opgøret.
"Jeg håber, I nød showet," siger Djokovic i sit vinderinterview på Arthur Ashe Stadium til tilskuerne efter opgøret.
"Der var ikke meget at nyde for mig, særligt ikke i de to første sæt. Det var en af de hårdeste kampe, jeg har spillet her i mange år."
Djere fik en forrygende start på kampen, men langsomt fik Djokovic arbejdet sig ind i opgøret.
"Jeg gav mig selv en lille peptalk i spejlet," siger Djokovic.
Den virkede for nummer to i verden, der i forholdsvis sikker stil kunne fuldende comebacket og sikre sejren i det femte sæt.
Djokovic er seedet som nummer to efter den forsvarende vinder, Carlos Alcaraz.
I næste runde venter kroatiske Borna Gojo, der er nummer 105 i verden.