Borna Gojo, som ligger nummer 105 i verden, viste sig ikke at være noget match for den hårdtslående serber, som kunne sætte punktum for kampen efter tre sæt.
Djokovic vandt med cifrene 6-2, 7-5, 6-4.
Med sejren er han videre til kvartfinalen. Her venter amerikanske Taylor Fritz, som er seedet som nummer ni i turneringen. Fritz slog tidligere på natten schweiziske Dominic Stricker.
Djokovic, der i tredje runde var nede med 0-2 i sæt, før han besejrede landsmanden Laslo Djere i fem sæt, kom flyvende fra start mod Gojo og vandt første sæt overbevisende.
I andet sæt brød Gojo fra start og kom foran 2-0, men Djokovic svarede hurtigt tilbage og brød afgørende til 6-5, inden han servede sættet hjem.
I tredje sæt blev et enkelt servegennembrud afgørende, og serberen servede sejren hjem på sin tredje matchbold efter 2 timer og 27 minutter på banen.
Djokovic er med sine 23 grand slam-trofæer blandt de mest succesfulde herrespillere i sportens mest prestigefyldte turneringer. US Open har han vundet tre gange - senest i 2018.
Carlos Alcaraz er forsvarende mester i US Open og topseedet i dette års turnering.