Tiafoe møder nu den 12. seedede Taylor Fritz i et rent amerikansk opgør, hvor begge spillere sigter efter at bryde 21 års tørke i USA's herreturneringer i en turnering, hvor mange af topkandidaterne er blevet slået ud tidligt.
Niende seedede Dimitrov, som måtte trække sig med en lyskeskade i sin fjerde runde mod Daniil Medvedev i Wimbledon i år, forlod banen efter tredje sæt for at få medicinsk behandling og kæmpede sig igennem et par partier med smerter, mens hans hold opfordrede ham til at trække sig.
Tiafoe havde en afdæmpet fejring og tilbød sin modstander en omfavnelse ved nettet, mens publikum allerede var begyndt at bevæge sig ud af Arthur Ashe Stadium.
"Det var en kamp på virkelig, virkelig højt niveau," sagde Tiafoe. "Jeg ville selvfølgelig ikke afslutte den på den måde."
Tiafoe var i fremragende form, da han brød sin modstander med en perfekt placeret baghåndsvinder i det femte parti og fik endnu et break på den fjerde sætbold, da Dimitrov slog en forhånd i nettet.
Det så ud til, at Tiafoe kunne løbe med sejren, da han kom foran 4-1 i andet sæt, men Dimitrov brød tilbage i det syvende parti, da amerikanerens uprovokerede fejl begyndte at hobe sig op.
Dimitrov vandt fire point i træk for at komme foran 6-3 i tiebreaken, men var tæt på at lade den glide ud af hænderne med et par dobbeltfejl, før Tiafoe gav ham den på sætbolden med sin egen dobbeltfejl.
Nede med et break i tredje sæt vred Dimitrov sig pludselig i smerter efter at have trådt forkert på baglinjen i det sidste parti, og en dobbeltfejl gav Tiafoe sættet til en 2-1-føring.
Dimitrov humpede af banen for at få behandling af fysioterapeuten før fjerde sæt og rystede på hovedet, da han bevægede sig akavet rundt på banen i det første parti i sidste sæt.
Tiafoe, der er seedet 20, står over for sit livs største kamp mod Fritz og skal forsøge at vinde over en anden amerikaner, efter at han slog Ben Shelton ud i en thriller i fem sæt i tredje runde.
"Jeg kan ikke være mere spændt," sagde Tiafoe. "Jeg ved godt, at vi er to amerikanere, men jeg håber, at I er med mig på fredag."